Патријарх српски Јефрем, већ стари уморан, замоли сбор Српске цркве да га разреши патријарашке дужности. Не зна се поуздано где се тај сабор 1380. године одржао, да ли у манастиру Пећи или Жичи. На њему је изабран четврти српски патријарх. Кнез Лазар и чланови сабора преклињали су патријарха Јефрема да не напушта патријарашки трон, али је он био доследан, и члановима сабора предложио за свог наследника Спиридона. Када су кнез Лазар, који је вероватно и сазвао сабор, и присутни архијереји и остали учесници увидели да је патријарх Јефрем одлучан, послушали су његов савет и изабрали Спиридона за патријарха. О том избору и Јефремовом предлогу остала су сведочанства епископа Марка, затим писани траг у Троношком родослову и Општем листу. 
Животни пут Спиридона, до избора за поглавара Српске цркве мало је познат. Забележено је да је родом из Ниша и да је био сабрат светогорског манастира Пантелејмона. Биографи су записали да је Спиридон припадао високом кругу српске културнр елите, која је дала најсјајније писце тог раздобља, и која је у светој Гори, у сарадњи са другим словенским манастирима, увела нови стил црквенословенског правописа у словенску књижњвност. Претпоставља се да су уводни делови у пет повеља кнеза Лазара, судећи по стилским одликама, дело патријарха Спиридона. 
Неки извори наводе да је Спиридон, пре избора за српског патријарха, био епископ Цезарополиса, а доцније митрополит у Мелнику. Ову претпоставку поткрепљују и два акта из светогорског манастира Ватопеда у којима се, октобра 1377. године, помиње митрополит Спиридон. Једну повељу кнеза Лазара издату 1379/80. године манастиру Хиландару потврдио је и патријарх Спиридон. За име патријарха Спиридона везана је и тзв. «Горњачка повеља». Патријарха Спиридона везују и са Повељом о оснивању киновитског манастира Дренче у Жупи код Александровца, задужбина монаха Доротеја и његовог сина Данила, потоњег патријарха српског Данила III. Никодим Мирчета, преписујући 1387. године Летовник у манастиру Светих Арханђела код Призрена, наводи да је тада на престолу патријарх српски кир спиридон. Патријарх је 19. јануара 1388. године потврдио стварање задужбине властелина Обрада Драгојловића, цркву Пресвете Богородице, у селу Кукоњ код Брвеника на Ибру. 
Патријарх српски Спиридон био је на трону Српске цркве у врло тешким временима, у време велике најезде Турака, који редом освајају Софују, Сер, Бер и Јањину. У тешким борбама против Турака у Албанији погинуо је 1385. године погинуо је Балша Балшић. Ово турско напредовање заустављено је 1386. године код Плочника на Топлици код Прокупља, и поразом дела турске војске код Билеће, где ју је 1388. године до ногу потукао босански војвода Влатко Вуковић. Убрзо, турска војна сила поново се оснажила и кренула према Србији, на Косово, где је на Видовдан 1389. Године вођена велика и тешка битка којом је рат изгубљен али битка добијена, и то она свеа и светла, којом ће се напајати српска поколења до данашњих дана. Све је то преживљавао патријарх Спиридон са српским кнезом Лазаром, мучеником. 
Патријарх Спиридон је надживео косовску трагедију једва два месеца. Упокојио се 11. августа 1389. године. Мошти овог српског светитеља налазе се у цркви Светог Димитрија у Пећкој патријаршији.